2025年JAMA综述：小细胞肺癌
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「IMPORTANCE」小细胞肺癌（Small cell lung cancer, SCLC）是一种高级别神经内分泌癌，2021年美国的发病率为4.7例/10万人，5年总生存率（Overall survival, OS）为12%-30%。
「OBSERVATIONS」吸烟是发生SCLC的主要危险因素，95%确诊SCLC患者有吸烟史。SCLC患者可能出现呼吸道症状，如咳嗽（40%）、气短（34%）、咯血（10%），或因转移出现相应局部症状（30%），如胸膜炎或骨痛；约60%的SCLC患者在诊断时可能无症状。胸部影像学检查可能显示中心肺门（85%）或纵隔淋巴结肿大（75%）。诊断时，约15%的患者存在脑转移，可表现为头痛或局灶性无力。诊断需通过原发性肺肿块、胸腔淋巴结或转移病灶的活检来确诊。
SCLC根据疾病是否可包含在通常局限于单侧胸腔但可能包括对侧纵隔和锁骨上淋巴结的放射野内进行治疗，分为局限期（Limited-stage, LS-SCLC；30%）和广泛期（Extensive-stage, ES-SCLC；70%）。对于LS-SCLC患者，手术或铂类-依托泊苷同步放化疗在30%的患者中可能具有治愈潜力。最近，在加入免疫治疗药物德瓦鲁单抗（Durvalumab）后，LS-SCLC的中位生存期（mOS）已达55.9个月。
ES-SCLC的一线治疗方案是铂类-依托泊苷联合程序性细胞死亡1配体1（PD-L1）抑制剂德瓦鲁单抗或阿替利珠单抗（Atezolizumab）的免疫治疗，随后进行维持免疫治疗直至疾病进展或出现毒性。尽管铂类-依托泊苷联合免疫治疗的初始肿瘤缩小率为60%-70%，但接受治疗的ES-SCLC患者的mOS约为12-13个月，60%的患者在3个月内复发。ES-SCLC患者的二线治疗包括DNA烷化剂芦比替定（Lurbinectedin）（总缓解率[ORR] 35%；中位无进展生存期[mPFS] 3.7个月）和针对δ样配体3（DLL3）的双特异性T细胞衔接器塔拉妥单抗（Tarlatamab）（ORR 40%；mPFS 4.9个月）。
「CONCLUSIONS AND RELEVANCE」小细胞肺癌是一种与吸烟相关的恶性肿瘤，70%的患者在诊断时已处于晚期。LS-SCLC的3年OS约为56.5%，ES-SCLC的3年OS约为17.6%。LS-SCLC的一线治疗是针对肿瘤的同步放化疗，随后进行巩固免疫治疗。对于ES-SCLC，一线治疗是化疗联合免疫治疗，随后进行维持免疫治疗。
2024年，肺癌是美国癌症相关死亡的首要原因，也是第二大最常诊断的癌症。小细胞肺癌（SCLC），以前称为“燕麦细胞”癌，占所有肺癌的10%-15%，2021年美国的发病率为4.7例/10万人。过去十年间SCLC的发病率从6.6例/10万人下降到4.7例，这与同期吸烟率的下降相对应。
确诊时需通过原发肿瘤、受累胸腔淋巴结或转移病灶的活检来确认。由于SCLC的增殖率高，70%的患者在诊断时已处于晚期疾病。局限期小细胞肺癌（Ⅰ-Ⅲ）患者的推荐治疗是对肿瘤进行放化疗。 广泛期（远处转移性疾病或无法在安全放射野内治疗的疾病）患者应接受联合化疗和免疫治疗的姑息治疗。
复发时的治疗包括DNA烷化剂芦比替定、铂类-依托泊苷化疗再挑战、
微管抑制剂紫杉烷类等或替莫唑胺等其他DNA烷化剂。美国食品药品监督管理局（FDA）最近加速批准了塔拉妥单抗（Tarlatamab），这是一种通过T细胞介导杀伤治疗复发SCLC的双特异性抗体。本综述总结了SCLC的流行病学、分子特征、临床表现和管理。
「Methods」略
流行病学
2024年美国SCLC新发病例约16,000例，确诊时中位年龄为69岁，男性发病率高于女性（5.1例/10万人 vs 4.6例/10万人）。与非西班牙裔亚裔和太平洋岛民（1.9例/10万人）或西班牙裔（2.2例/10万人）相比，非西班牙裔美洲印第安人和阿拉斯加原住居民（8.5例/10万人）、非西班牙裔黑人（3.9例/10万人）和非西班牙裔白人（6.0例/10万人）的SCLC发病率更高。 SCLC与吸烟密切相关（95%的SCLC患者有吸烟史），尽管戒烟后SCLC风险降低，但戒烟超过30年后SCLC发病率仍然升高。据报道，约2.5%-13%的SCLC发生在从不吸烟的个体中，这些患者预后可能更好。在一项来自韩国的多中心对照研究的391例病例中，无吸烟史患者的生存期为18.2个月，而吸烟者为13.1个月（P= .054）
SCLC的分子特征
SCLC的特征是几乎普遍存在抑癌基因RB1和TP53的缺失，肿瘤异质性表现为表观遗传调控的转录因子的表达。亚型包括A型和N型，分别以神经内分泌转录因子ASCL1和NeuroD1的表达为特征，以及P亚型，以非神经内分泌转录因子POU2F3的表达为特征。第四种亚型，即L亚型，其特征在于缺乏ASCL1、NeuroD1或POU2F3的表达，并以表达与免疫检查点抑制剂（一类阻止肿瘤灭活T细胞的药物）反应相关的基因为特征。 YAP1也被提出作为一种与干扰素-γ（IFN-γ）上调相关的潜在亚型。与（NSCLC）不同，PD-L1在SCLC中的表达是可变的（0%-80%），并且不是SCLC中对检查点抑制剂反应的预测性生物标志物。
罕见情况下，具有促进癌症生长的遗传变异（称为“致癌驱动基因”），如EGFR或ALK变异的NSCLC，可能发生从腺癌到SCLC的组织学转化，特别是在同时存在TP53或RB1变异的肿瘤中。此类肿瘤与生存期缩短相关（6至8.5个月 vs 原发性SCLC的13个月），其预后较差的机制尚不清楚。
临床表现
SCLC患者可能出现咳嗽（40%）、气短（34%）或咯血（10%）等症状，尽管高达60%的患者可能无症状。可能观察到疾病累及部位的疼痛（30%）或全身症状，如体重减轻（24%）、厌食（9%）和疲劳（15%），尤其在ES-SCLC中。约15%的SCLC患者在诊断时存在脑转移，可表现为头痛或局灶性无力。与无脑转移的ES-SCLC患者相比，这些患者的生存期缩短（6个月 vs 13个月；P＜.001）。约10%的患者表现为上腔静脉综合征，特征为头痛、面部或颈部肿胀、上肢水肿或声音改变，这是由于淋巴结肿大压迫上腔静脉所致。SCLC患者也可能出现副瘤性综合症，包括抗利尿激素分泌异常综合征（SIADH）（约占24%），表现为因产生加压素所致的低钠血症；或库欣综合征（2%-6%的SCLC），表现为因肿瘤异位产生促肾上腺皮质激素（ACTH）所致的水肿、无力、高血压或低钾血症。2%-3%的SCLC患者可能表现为兰伯特-伊顿肌无力综合征（LEMS），其特征是由于自身免疫破坏电压门控钙通道导致的肌无力、共济失调和反射减退，从而导致神经肌肉接头处乙酰胆碱释放受损。
诊断
胸部X线或计算机断层扫描（CT）通常显示中心型、支气管或肺门肿块伴巨大淋巴结肿大。诊断需通过支气管内超声引导下原发肿瘤和/或淋巴结活检，或转移病灶活检进行。病理诊断通过形态学、免疫组化和增殖特征确认。活检细胞组织学的苏木精-伊红（HE）染色切片显示小、圆、蓝细胞簇，核浆比例高，核分裂象活跃（≥10个/10个高倍视野）。Ki-67（增殖指数，显示细胞分裂速度）通常在50%-100%之间。SCLC的免疫组化染色可能呈细胞角蛋白（50%-60%）、甲状腺转录因子1（TTF-1）（80%）、神经内分泌标志物如突触素（Syn）（54%）、嗜铬粒蛋白A（CgA）（37%）、CD56（90%-100%）和胰岛素瘤相关蛋白1（INSM1）（92%）阳性。根据世界卫生组织（WHO）定义的形态学和核分裂计数，SCLC可与低增殖性神经内分泌肿瘤（如类癌和肺大细胞神经内分泌癌）区分开来。
分期
患者确诊SCLC后分期，应接受腹部CT、脑磁共振成像（MRI）和正电子发射断层扫描（PET）/CT检查。如果无法进行PET/CT，可使用骨扫描排除骨转移。SCLC根据疾病是否局限于单侧胸腔（伴或不伴肺门淋巴结受累）并可被一个放射野所涵盖，分为LS-SCLC或ES-SCLC。国际肺癌研究协会（ IASLC）在1986年扩展了LS-SCLC的定义，包括累及对侧纵隔和锁骨上淋巴结以及同侧胸腔积液的疾病。TNM系统（根据原发肿瘤大小、淋巴结阳性和远处转移对肿瘤进行分期）与IASLC分期系统紧密对应，包括I至Ⅲ期（局限期）和IV期（广泛期）。
治疗局限期SCLC一线治疗
局限期SCLC可以通过化疗联合局部治疗（如放疗或手术）和免疫治进行根治性治疗。包括肿瘤内科医生、放射肿瘤科医生和胸外科医生的多学科讨论可以为LS-SCLC患者确定最佳治疗方法和个体化照护方案。
LS-SCLC的治疗是在铂类-依托泊苷化疗的第1-2周期同步给予针对原发肿瘤和受累淋巴结的高剂量放疗，化疗共进行4-6个周期。初始缓解率（定义为肿瘤缩小至少30%）为70%-90%。每日两次放疗（45 Gy，分30次）比每日一次放疗（45 Gy，分25次）具有更优的生存结局。
两项针对LS-SCLC患者的Ⅲ期试验，每日两次放疗与每日1次高剂量放疗（66-70 Gy，分33-35次）相比，并未表明每日1次高剂量放疗在总生存期或不良事件方面具有优效性（CONVERT试验 [n = 547]：总生存期，每日1次组25个月 vs 每日两次组30个月 [风险比（Hazard ratio, HR], 1.18; 95% CI, 0.95-1.45]；CALGB 30610/RTOG 0538试验 [n = 638]：总生存期，每日1次组30.1个月 vs 每日两次组28.5个月 [HR, 0.94; 95% CI, 0.76-1.17]）。
鉴于结果相似，每日1次或每日两次放疗方案都是合理的，每日两次方案仍被视为一线治疗，因为随机试验尚未显示每日1次放疗方案在生存期方面具有优效性。每日两次方案（3周）可能对偏好较短治疗持续时间的患者有吸引力，而每日1次方案（6.5-7周）可能基于交通和放疗设备可用性等因素更受青睐。
无淋巴结受累（N0）的I至IIA期（T1-2N0M0）SCLC患者，如果在纵隔和肺门淋巴结活检中未检测到肿瘤，可考虑胸腔镜肺叶切除术。手术适应症需通过评估心脏和肺部合并症（例如肺功能测试）来确定。 立体定向体部放疗（SBRT）是一种高剂量放疗形式，是I至IIA期（T1-2N0M0）疾病手术的有效且安全的替代方案。接受手术或SBRT后，患者接受4个周期的铂类-依托泊苷辅助化疗。对于切缘阳性的患者，根据NCCN和美国放射肿瘤学会（ASTRO）指南推荐辅助放疗。目前证据不支持新辅助化疗用于SCLC。
放化疗后的免疫巩固治疗
根据NCCN指南，推荐LS-SCLC在放化疗后进行免疫巩固治疗。Ⅲ期ADRIATIC试验纳入了939例不可手术的Ⅰ至Ⅲ期SCLC患者放化疗后患者，比较了长达2年的德瓦鲁单抗单药及联合替西木单抗与安慰剂的疗效。结果显示：与安慰剂相比，德瓦鲁单抗巩固治疗改善了总生存期和无进展生存期（55.9个月 vs 33.4个月 [P= .01]；无进展生存期为(16.6个月 vs 安慰剂组9.2个月 [P = .02]）。不良事件的发生率
为：任何级别可能与研究治疗相关的不良事件：德瓦鲁单抗组67.2% vs 安慰剂组48.7%；1-2级甲状腺功能减退：德瓦鲁单抗组14.9% vs 安慰剂组3.4%；任何级别肺炎：德瓦鲁单抗组9.2% vs 安慰剂组5.3%；3-4级肺炎：德瓦鲁单抗组1.1% vs 安慰剂组0.8%。
预防性全脑照射
在LS-SCLC诊断后3年内，约60%的患者会发生脑转移。虽然对于早期LS-SCLC（Ⅰ-ⅡA期）患者通常不进行预防性全脑照射（PCI），因为对这些患者生存获益有限，但根据NCCN和ASTRO指南，对于LS-SCLC（ⅡB-ⅢC期）患者，在放化疗后影像学确认肿瘤缩小时，推荐进行每日低剂量全脑PCI。在一项汇总了7项随机临床试验的Mata分析中，纳入了987例完全缓解的SCLC患者，与不进行PCI相比，PCI能够降低脑转转移的累积发病率（58.6% vs 33.3%；P＜.001），提高患者的3年总生存率（15.3%vs20.7%；P=0.01）。对一项纳入28项回顾性临床研究18575名局限期SCLC患者的Mate分析随访发现：进行PCI和未进行PCI患者的OS为（27.8个月 vs 18.8个月；HR 0.62)。
广泛期SCLC一线治疗
ES-SCLC患者的一线治疗是铂类-依托泊苷化疗联合抗PD-L1抑制剂（阿替利珠单抗或德瓦鲁单抗）。两项临床研究发现，对于新诊断ES-SCLC的患者，与单独铂类-依托泊苷化疗相比，联合阿替利珠单抗或德瓦鲁单抗改善了总生存期。在阿替利珠单抗中加入铂类-依托泊苷，中位随访13.9个月（n=403）使生存期延长2个月（10.3 vs 12.3个月；HR, 0.70; 95% CI, 0.54-0.91）。在德瓦鲁单抗中加入铂类-依托泊苷，中位随访18个月（n=537）使总生存期延长2.7个月（10.3 vs 13.0个月；HR, 0.73; 95% CI, 0.59-0.91）。部分患者有持久反应，在中位随访39.4个月时，安慰剂组3年OS为5.8%，德瓦鲁单抗组为17.6%（HR, 0.71; 95% CI, 0.60-0.86）。接受化疗联合免疫治疗和单独化疗的患者中，治疗相关不良事件的发生率相似，包括≥3级中性粒细胞减少（阿替利珠单抗组23.2% vs 安慰剂组24.5%；德瓦鲁单抗+化疗组23% vs 单独化疗组32%）、贫血（阿替利珠单抗组14.1% vs 安慰剂组12.2%；德瓦鲁单抗+化疗组8% vs 单独化疗组14%）和血小板减少（阿替利珠单抗组10.1% vs 安慰剂组7.7%；德瓦鲁单抗+化疗组5% vs 单独化疗组9%）。PD-L1的存在也在部分（但非全部）研究中显示出作为治疗靶点的临床获益。其他检查点抑制剂，如T细胞免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制基序结构域（TIGIT）抑制剂（抑制T细胞活化和增殖），加入联合铂类-依托泊苷和抗PD-1治疗并未在ES-SCLC患者中证明生存获益。
维持治疗在化疗免疫治疗实现初始肿瘤缓解后，根据NCCN指南，推荐ES-SCLC患者每月使用阿替利珠单抗或德瓦鲁单抗进行维持治疗，直至肿瘤进展和/或治疗不耐受，以延长肿瘤生长控制。大多数ES-SCLC患者在维持治疗开始后3-4个月内在影像学上出现先前肿瘤缩小的再次生长或新转移灶的发生，使用纳武利尤单抗（Nivolumab）或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（Ipilimumab）的维持治疗并未改善总生存期。其他维持策略，如聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂和靶向δ样配体3（DLL3）的抗体药物偶联物，也未在ES-SCLC患者中证明生存获益。
巩固性胸部放疗（在初始化疗或化疗免疫治疗后6周内给予的放疗）可用于治疗在铂类-依托泊苷治疗下影像学显示初始肿瘤缩小或稳定的ES-SCLC患者残留或持续的胸腔内疾病。在一项针对495例诱导化疗后肿瘤缩小的ES-SCLC患者的试验中，与单独化疗相比，在化疗基础上给予30 Gy分10次的低剂量巩固性胸部放疗带来了2年总生存获益（13% vs 3%；P = .004）。最常见的严重不良事件是疲劳（4.5%）和气短（1.2%）。关于化疗免疫治疗后巩固放疗疗效的前瞻性数据有限。根据ASTRO指南，对于化疗免疫治疗后残留或持续存在胸腔内疾病的ES-SCLC患者，可考虑巩固性胸部放疗。
预防性全脑照射ES-SCLC的PCI存在争议，根据NCCN和ASTRO指南，可以考虑PCI或每3-6个月进行1次脑MRI监测；在美国当前的临床实践中，MRI监测比PCI更常用。一项针对224例无脑转移的ES-SCLC患者的Ⅲ期试验，这些患者在铂类-依托泊苷化疗后肿瘤缩小，结果显示与密集MRI监测（入组后前12个月每3个月一次，随后18和24个月）相比，PCI并未显示出生存获益，PCI组OS为11.6个月，MRI监测组为13.7个月（HR, 1.27; 95% CI, 0.96-1.68）。
复发二线治疗/复发性SCLC
约50%的患者在LS-SCLC同步放化疗9个月后或ES-SCLC维持免疫治疗4-5个月后复发。进展或复发后的生存期若无治疗为3-4个月。尽管对一线治疗有初始反应但预后不良，可能是由于治疗后出现的SCLC克隆多样性所致，这可能赋予了对单一类别药物难以靶向的耐药机制。NCCN指南强烈推荐所有复发患者参加临床试验。如果无法参加临床试验，根据NCCN，一线治疗进展后推荐的后续治疗取决于肿瘤对化疗的敏感性，通过评估患者在没有后续化疗的情况下维持肿瘤缩小的时长来判断。（见上表）。在一项针对162例在铂类-依托泊苷治疗90天后疾病进展或复发的ES-SCLC患者的随机III期试验中，与托泊替康（Topotecan）相比，铂类-依托泊苷再挑战改善了无进展生存期（4.7 vs 2.7个月；HR, 0.57; 90% CI, 0.41-0.73），中性粒细胞减少（14% vs 22%）和发热性中性粒细胞减少（6% vs 11%）的发生率较低。对于先前对一线铂类-依托泊苷化疗反应持续时间超过6个月的复发患者，可考虑铂类-依托泊苷化疗再挑战。
对于先前对铂类-依托泊苷反应差的患者，卢比替定（一种DNA烷化剂）是FDA批准的SCLC二线治疗。在一项单组II期试验中，卢比替定在105例既往治疗过的无脑转移SCLC患者中的ORR为35.2%（95% CI, 26.2%-45.2%）。在化疗间隔期≥180天的患者中，卢比替定的ORR为60%（95% CI, 36.1%-86.9%）。Ⅲ期ATLANTIS试验（n=613）未显示卢比替定联合多柔比星（Doxorubicin）与医生选择的托泊替康或环磷酰胺/多柔比星/长春新碱相比改善了生存期，阴性结果归因于联合多柔比星使用的卢比替定剂量低于标准单药剂量。
ES-SCLC的替代二线治疗包括托泊替康，伊立替康（Irinotecan）为基础的方案，紫杉烷类，替莫唑胺，吉西他滨为基础的方案。 塔拉妥单抗（Tarlatamab）是一种双特异性T细胞衔接器，靶向T细胞和δ样配体3，最近获得FDA加速批准，用于铂类-依托泊苷化疗和免疫治疗进展后的SCLC患者。在一项针对220例ES-SCLC患者的Ⅱ期试验中，塔拉妥单抗10mg剂量的ORR（定义为从基线肿瘤缩小至少30%）为40%，100mg剂量为32%。59%的患者治疗反应持续6个月或更长时间，68%服用10mg剂量的患者9个月OS为68%。至少一半患者观察到1或2级细胞因子释放综合征（Cytokine-release syndrome, CRS）（一种以细胞因子突然释放为特征的全身炎症综合征，表现为发热伴或不伴低血压或低氧），且可治疗。SCLC治疗的未来方向包括针对DNA修复通路、SCLC中表达的表面蛋白（如癫痫相关6同源物（Seizure-related 6 homologue, SEZ6）或B7H3⁸⁴）的定制方法，以及免疫调节，如抑制赖氨酸特异性去甲基化酶1（LSD1）。
ES-SCLC中的脑转移化疗免疫治疗可穿透血脑屏障，根据NCCN指南，是无症状脑转移的ES-SCLC患者推荐的初始方法。对于有神经系统症状（如头痛、恶心或呕吐）的患者，推荐在全身治疗前使用地塞米松（4mg每6小时）和立体定向放射外科（Stereotactic radiosurgery, SRS）或全脑放疗（Whole-brain radiotherapy, WBRT）。在ES-SCLC全身治疗开始后出现的脑转移，传统上采用全脑放疗治疗。然而，伽玛刀（Gamma-knife）（一种SRS，可对肿瘤提供精确的高剂量放疗）也可使用，并且由于降低神经认知功能下降风险而日益受到青睐。对于选定的孤立性大体积、有症状脑转移患者，可考虑开颅手术切除转移灶。
一项针对ES-SCLC伴脑转移患者的队列研究比较了SRS（n=710）与WBRT（n= 219）治疗。尽管WBRT与更长的中枢神经系统进展时间（定义为从放疗到出现新CNS病灶的时间）相关，但SRS与WBRT相比总生存期更长（6.5个月 vs 5.2个月；P=.003）。然而，随后一项纳入18项回顾性研究（共180例SCLC伴脑转移患者）的荟萃分析报告，接受WBRT和SRS的患者总生存期相似（HR, 0.87; 95% CI, 0.76-1.01）。 SRS优于WBRT的脑转移灶数量阈值尚未前瞻性确定；对于10个或更少的脑转移灶可考虑SRS。
预后对于LS-SCLC患者，在引入德瓦鲁单抗之前，化疗和放疗的5年OS为16.1%-27.7%，加入2年的德瓦鲁单抗巩固治疗后，LS-SCLC的总生存期从中位33.4个月提高到55.9个月，3年OS为56.5%。ES-SCLC患者对化疗免疫治疗的初始缓解率约为60%~80%，3年OS为17.6%，5年OS为12%。
结论小细胞肺癌是一种与吸烟相关的恶性肿瘤，70%的患者在诊断时已处于晚期。局限期SCLC（LS-SCLC）的3年总生存率约为56.5%，广泛期SCLC约为17.6%。LS-SCLC的治疗是每日一次或两次针对肿瘤的放疗同步给予化疗，随后进行为期2年的免疫巩固治疗。ES-SCLC的一线治疗是化疗联合免疫治疗，随后进行维持免疫治疗。应鼓励患者参加可用的临床试验，姑息治疗与SCLC患者生活质量和总生存期的改善相关。
本综述存在局限性。首先，可能遗漏了一些相关文章。其次，未对纳入文献进行正式的质量评估。第三，由于SCLC预后差且患者招募困难，针对SCLC的Ⅲ期治疗随机试验很少。
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